剂量限制性毒性

dose-limiting toxicity

概述

剂量限制性毒性简写为DLT,是指化疗药物的剂量和疗效之间存在陡直的线性关系,即在一定范围内增加一倍的剂量可获得数倍的疗效。但化疗药物大多数因为严重副作用,如:血液学毒性、肺脏毒性、肝肾毒性以及更多骨隨抑制等副作用,而限制化疗药物的使用剂量。其中,某些主要的毒副作用成为限制继续增大化疗药物剂量的主要原因,这些毒副作用即为化疗药物的剂量限制性毒性。简单说,剂量限制性毒性就是最常见又最严重,导致该药无法继续使用的毒性。一般是骨髓抑制。知道剂量限制性毒性,临床上观察不良反应就有了方向。一旦出现剂量限制毒性,必须重视,若继续使用的话引起的副反应可能是不可逆的,病人生活质量就变差。但不是每个化疗药物都会出现或具有剂量限制毒性的,化疗药物的常见副反应是胃肠道反应(恶心呕吐)、血液学毒性(白细胞、血小板的降低)等,只要对症处置即可,不属于剂量限制毒性。如果患者这些反应也很重(骨髓抑制Ⅳ度),下一周期也可以考虑更换方案或减量。因为DT是被定义的某些症状,II度的某些毒性可以作为DLT,Ⅳ度的某些症状也可以定义为DLT。在细胞毒性的抗肿瘤药物中一般把DLT定义为III度的非血液学毒性和Ⅳ度血液学毒性,但某些Ⅱ度的比如肾毒性和心脏毒性也可以作为DLT。虽然寻找DLT是一般的FIH的主要目的,但有不少药物是找不到DLT的,这是由于药物的安全性好,剂量很高或者超过了多倍的临床使用剂量也不会产生DLT,这时期试验的目的就会做相应的调整。如阿法替尼,最常见的剂量限制性毒性是腹泻、高血压和皮疹。

应用

DLT是I期试验,尤其是首个人体期试验中,常设的主要目的。人们通过寻找DLT了解这个新药的耐受性、安全性,同时看这个过程中新药产生的临床药效。在肿瘤药物爬坡试验中,一般的原则是:受试者3个一组,如果2个出现DLT、下一组就剂量下调;如果没有出现DLT,下一组就剂量上调;如果出现1个DLT,相同剂量水平上再追加一组(3个),如果还是1个DLT,则终止。但这不是绝对的分组,需要根据临床设计来具体确定,也有一些是6例受试者一组。

影响因素

DLT有很多影响因素:与药物的种类有关、与作用机制有关、与疾病有关、与患者群体有关、与研究者经验有关与申办方研发水平有关、与研究团队的胆量有关。